Resposta ao comentário sobre “GWAS em larga escala revela insights sobre a arquitetura genética do comportamento sexual do mesmo sexo”

A pesquisa genética sobre sexualidade foi restringida pela indisponibilidade de amostras grandes o suficiente para atingir o poder estatístico necessário para detectar variantes com pequenos tamanhos de efeito típicos de características complexas. Para resolver isso, nosso estudo teve como objetivo maximizar o poder estatístico de duas maneiras: (i) combinando as maiores amostras disponíveis com dados de sexualidade do UK Biobank e 23andMe, e (ii) escolhendo a variável que produziu o maior tamanho de amostra eficaz. Apenas a variável dicotômica que usamos no principal estudo de associação do genoma (GWAS) satisfez ambas as considerações. Esta variável que escolhemos é direta e fácil de entender, e foi claramente descrita no artigo, incluindo a caracterização de “alguma vez versus nunca teve um parceiro do mesmo sexo”, conforme sugerido por Hamer et al . ( 1 _{). Deixamos claro que essa variável não captava a diversidade e complexidade do comportamento sexual, e não tínhamos a intenção ou a pretensão de medir a orientação ou atração sexual com essa variável. No entanto, relatamos análises de acompanhamento com subconjuntos de dados e amostras independentes que mostraram sobreposição no sinal genético para nossa variável principal e para medidas tradicionais de orientação sexual com base na atração e identidade sexual – ao contrário de Hamer et al}

. A afirmação de que “o estudo não investigou de fato atração ou orientação sexual.”

Como é comum para estudos genéticos em grande escala, nossas análises foram limitadas pelos dados fenotípicos disponíveis, que não foram coletados para os propósitos específicos de nosso estudo. O UK Biobank, que compreendia a maior parte dos dados disponíveis, não incluía atração sexual ou itens de identidade. Os únicos itens do UK Biobank relevantes para o comportamento sexual foram uma pergunta se o participante já teve um parceiro do mesmo sexo e duas perguntas sobre o número de parceiros do mesmo sexo e do sexo oposto ao longo da vida (9% menos entrevistados). Apenas a variável baseada no item dicotômico maximizou o tamanho absoluto da amostra. Essa variável também teve a vantagem de ter uma variável equivalente na amostra 23andMe (ou seja, resposta “Apenas outro sexo” versus outras respostas à pergunta “Com quem você realmente fez sexo?”). Também teve um tamanho de amostra eficaz muito maior do que as outras variáveis ​​dicotômicas com um equivalente direto em 23andMe, ou seja, restringindo o grupo “não heterossexual” àqueles que tiveram apenas parceiros do mesmo sexo, que no Biobank do Reino Unido podem ser derivados os itens sobre o número de parceiros do mesmo sexo e do sexo oposto (tamanho da amostra efetiva do UK Biobank N =53.688 para nossa variável principal, versus N =9775 ao comparar heterossexuais com aqueles que só tinham parceiros do mesmo sexo; tamanho de amostra eficaz derivado da fórmula 4 / .)

Sem medidas diferenciadas de comportamento, fantasia, atração e identidade na grande maioria de nossa amostra, nossa melhor opção foi usar a variável com potência máxima disponível na amostra completa (embora reconhecendo suas limitações) e realizar um acompanhamento mais detalhado. fazer análises em subconjuntos de dados para explorar essas importantes questões de pesquisa sobre a complexidade da sexualidade. Hamer et al . aparentemente desconsiderar essas análises de acompanhamento, que mostram evidências de sobreposição substancial nas influências genéticas sobre o comportamento sexual com os tipos de medidas que Hamer et al . recomendar. Em primeiro lugar, no UK Biobank havia uma correlação genética entre nossa principal variável dicotômica e uma variável contínua que media a proporção do total de parceiros que eram parceiros do mesmo sexo [r_g=0.92; supplementary materials of (2), p. 12]. Em segundo lugar, os dados do 23andMe incluíram escalas de Klein para fantasia sexual, identidade, atração e comportamento, e essas medidas foram geneticamente correlacionadas com a principal medida dicotômica no Biobank do Reino Unido [r_g=0.83, 0.79, 0.75, and 0.70, respectively; table S5 of (2)]. Terceiro, replicamos três polimorfismos de nucleotídeo único identificados pelo GWAS principal em uma amostra independente muito menor [MGSOSO; table S10 of (2)], cujos grupos de comparação eram predominantemente heterossexuais e predominantemente homossexuais, por identidade e sentimentos auto-relatados. Quarto, pontuações poligênicas baseadas no GWAS principal previram significativamente os grupos baseados em identidade em MGSOSO [table S12 of (2)] e medidas contínuas de atração pelo mesmo sexo versus sexo oposto em duas outras pequenas amostras independentes de adultos jovens [Add Health and CATSS; tables S13 and S14 of (2)]. Portanto, novamente, embora não pretendêssemos ou reivindicássemos medir a identidade ou atração sexual com nossa variável dicotômica principal, as análises de acompanhamento mostraram que o sinal genético se sobrepõe substancialmente para esses fenótipos.

Respondendo à nossa sugestão de algumas de nossas descobertas lançam dúvidas sobre medidas populares de sexualidade, Hamer et al . afirmam que a pesquisa genética não pode informar a pesquisa em sexologia e que tal ideia é “uma inversão do processo científico”. Não concordamos com essa afirmação. Sugerir que a pesquisa em sexologia ou a pesquisa genética tem supremacia na investigação científica é um equívoco. Tanto a pesquisa em sexologia quanto a pesquisa genética podem e devem informar uma à outra. Nossas análises genéticas revelaram percepções sobre a estrutura subjacente de variação no comportamento sexual que não poderiam ter sido obtidas usando métodos tradicionais de pesquisa de sexologia – por exemplo, que há uma sobreposição parcial nas influências sobre o comportamento sexual masculino e feminino.

A medida tradicional e mais popular de orientação sexual é a escala de Kinsey ( Fig. 1

), que é bipolar e implica um continuum entre “heterossexualidade exclusiva” e “homossexualidade exclusiva, ”Medindo a incidência relativa de um composto de comportamento sexual do mesmo sexo versus sexo oposto e respostas psicológicas (não simplesmente preferência, como afirma Hamer et al .). Uma preocupação com a escala de Kinsey é “que ela mede inadequadamente a homossexualidade e a heterossexualidade em uma escala unidimensional, fazendo um trade-off do outro” ( 3 ). Essa troca forçada não seria um problema se refletisse a verdadeira estrutura subjacente da variação individual na sexualidade, de forma que a quantidade de comportamento do mesmo sexo (e / ou respostas psicológicas) fosse de fato perfeitamente inversa a de suas contrapartes do sexo oposto. No entanto, outra pesquisa sugere que esse não é o caso ( 4

– 6

). Os indivíduos podem ter alto comportamento ou atração tanto para o mesmo sexo quanto para o sexo oposto (alguns indivíduos bissexuais), e os indivíduos podem ter baixo consumo de ambos (assexuais). Esta variação não é capturada por uma escala bipolar. Nossas descobertas ( 2 ) reforçou o ponto no nível genético: As variantes genéticas que aumentam a probabilidade de ter qualquer (versus nenhum) parceiro do mesmo sexo não aumentam a probabilidade de ter um maior (versus menor) proporção do total de parceiros que são parceiros do mesmo sexo. Ou seja, no nível genético, não há um continuum de comportamento exclusivamente do sexo oposto ao comportamento exclusivamente do mesmo sexo. Os dados do 23andMe mostraram correlações genéticas ( r g _{=0,83 a 1,0) de comportamento do mesmo sexo com atração e fantasia [figure S7 of (2)], o que sugere que o achado sobre o comportamento sexual do mesmo sexo pode se estender a esses outros aspectos da sexualidade também. Para futuras pesquisas genéticas sobre sexualidade, se a medida fenotípica não refletir a estrutura das influências genéticas subjacentes, a precisão e exatidão das descobertas serão prejudicadas. Por esta razão, nós, como outros [e.g., (3–5, 7–9)], sugerimos que a atração sexual, comportamento e sentimentos em relação a homens e mulheres sejam medidos separadamente em pesquisas futuras.}