Nova ferramenta para dissecar proteínas “não-medicáveis” por meio dos açúcares dos quais dependem

Os pesquisadores desenvolveram uma nova ferramenta para estudar proteínas ‘não passíveis de remédio’ por meio dos açúcares dos quais dependem. Quase 85 por cento das proteínas, incluindo aquelas associadas ao Alzheimer, Parkinson, inflamação e certos tipos de câncer, estão além do alcance dos medicamentos atuais. Agora, com uma nova ferramenta de lápis / borracha, os pesquisadores podem começar a estudar como as moléculas de açúcar afetam essas proteínas, descobertas que podem levar a novos tratamentos para o que não é “remendável”.

O açúcar foi chamado de “mal”, “tóxico” e “veneno”. Mas o corpo também precisa de açúcares. As moléculas de açúcar ajudam as células a reconhecer e combater vírus e bactérias, transportar proteínas de uma célula para outra e garantir que essas proteínas funcionem. Muito ou pouco pode contribuir para uma série de doenças, incluindo doenças neurodegenerativas como Alzheimer, inflamação, diabetes e até câncer.

Cerca de 85 por cento das proteínas, incluindo aquelas associadas com Alzheimer e Parkinson , estão fora do alcance dos medicamentos atuais. Um açúcar crítico e abundante (O-GlcNAc, pronuncia-se o-glick-nack) é encontrado em mais de 5.000 proteínas, geralmente aquelas consideradas “não-medicáveis”. Mas agora, pesquisadores da Universidade de Harvard desenvolveram um novo lápis e borracha O-GlcNAc altamente seletivo – ferramentas que podem adicionar ou remover o açúcar de uma proteína sem efeitos fora do alvo – para examinar exatamente o que esses açúcares estão fazendo e , eventualmente, projetá-los em novos tratamentos para o “indestrutível”.

“Agora podemos começar a estudar proteínas específicas e ver o que acontece quando você adiciona ou remove o açúcar”, disse Daniel Ramirez, um co-autor do artigo publicado na Nature Chemical Biology e um Ph.D. candidato em ciências biológicas e biomédicas pela Escola de Pós-Graduação em Artes e Ciências. “Isso está se revelando muito importante para muitas doenças crônicas como câncer, diabetes e Alzheimer.”

Ramirez projetou o lápis O-GlcNAc original, que foi relatado em ACS Chemical Biology .

Todas as células carregam uma grande quantidade de açúcares (chamados glicanos), mas eles são notoriamente difíceis de estudar. As ferramentas atuais fornecem uma visão de lente ampla (ativando ou desativando todo o O-GlcNAc em uma célula) ou uma visão ultra-ampliada (ativando ou desativando um único açúcar em um aminoácido em uma proteína). Nenhuma dessas perspectivas pode mostrar o que as moléculas de O-GlcNAc estão fazendo com uma proteína como um todo, o insight crucial que permitiria aos pesquisadores conectar os pontos de O-GlcNAc à doença.

“Com a abordagem do nível de proteína, estamos preenchendo uma peça importante que estava faltando “, disse Christina Woo, professora associada de química e biologia química, que liderou o estudo. A ferramenta de seu laboratório é como a tigela de mingau morna da Cachinhos Dourados: nem muito ampla, nem muito específica. Exatamente.

“Assim que você tiver qualquer proteína de interesse”, disse o primeiro autor e estudioso de pós-doutorado Yun Ge, “você pode aplicar esta ferramenta naquela proteína e observar os resultados diretamente.” Ge projetou a borracha O-GlcNAc, que, como o lápis, usa um nanocorpo como um dispositivo de localização de proteína. A ferramenta também é adaptável; contanto que exista um nanocorpo para uma proteína de escolha, a ferramenta pode ser modificada para atingir qualquer proteína para a qual exista um nanocorpo homing.

O nanocorpo é um componente crucial, mas tem limitações: Se ela permanece ou não presa à proteína-alvo, ainda está em questão, e a molécula pode alterar a função ou estrutura da proteína uma vez presa. Se as mudanças celulares não podem ser definitivamente ligadas ao açúcar na proteína, isso confunde os dados.

Para contornar essas limitações potenciais, a equipe projetou seus lápis e borrachas para serem “cataliticamente mortos, “disse Woo. As enzimas castradas não farão alterações indesejadas ao longo do caminho para sua proteína-alvo. E eles podem adicionar e remover açúcares, ao contrário das ferramentas anteriores, que causam mudanças permanentes. Claro, uma vez que eles conectam uma função específica de proteína ao O-GlcNAc, eles podem usar essas ferramentas para ampliar e localizar exatamente onde esses açúcares estão aderindo e modificando a proteína.

Já, alguns dos colaboradores do laboratório Woo estão usando a combinação lápis / borracha para estudar O-GlcNAc em animais vivos. Um, por exemplo, é usar moscas de fruta para estudar como o açúcar afeta uma proteína associada ao mal de Alzheimer. O açúcar também está associado à progressão da doença de Parkinson: “Se você ingerir menos glicose”, disse o co-autor Ramirez, “então não será capaz de produzir esse açúcar dentro das células”. Isso significa que o corpo não pode anexar os açúcares às proteínas, o que causa mudanças de amplo alcance nas células, agravando a doença. No diabetes, o excesso de açúcares causa perturbação global semelhante; e as células cancerosas tendem a comer muitos açúcares. Agora, com o par lápis / borracha do laboratório Woo, os pesquisadores podem identificar exatamente como esses açúcares afetam várias proteínas e começar a projetar drogas para reverter os efeitos negativos.

Em seguida, a equipe planeja ajustar sua ferramenta para obter um controle ainda maior. Com a optogenética, por exemplo, eles podiam ligar ou desligar os açúcares com apenas um flash de luz. Trocando nanocorpos por pequenas moléculas (usadas no design de medicamentos tradicionais), eles poderiam se aproximar de novos tratamentos. Eles também estão projetando uma borracha para a borracha – uma ferramenta com um interruptor de eliminação – e planejam incorporar nanocorpos que podem ter como alvo uma proteína natural (para este estudo, eles marcaram proteínas para que o nanocorpo pudesse encontrá-las). “Basicamente, estamos tentando tornar o sistema mais natural e funcionar da maneira como a célula”, disse Ramirez.

Woo também planeja investigar como O-GlcNAc pode influenciar proteínas tradicionalmente “indestrutíveis” chamados de fatores de transcrição, que ativam e desativam genes. Se O-GlcNAc desempenha um papel nesse processo, os açúcares podem ser projetados para estudar e regular a função do gene também.

“Nós realmente não sabemos o que as pessoas encontrarão quando nós dê a eles essas ferramentas “, disse Ramirez. A ferramenta pode ser nova, mas o potencial é grande: “Estamos no iPhone, basicamente”, continuou ele, “mas já estamos trabalhando nas próximas gerações.”

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