Cientistas da Pitt identificam riscos genéticos de doenças inflamatórias raras

PITTSBURGH, 11 de dezembro de 2020 – Em um artigo publicado hoje no American Journal of Human Genetics, um grupo de colaboradores internacionais liderado por pesquisadores da University of Pittsburgh School of Medicine identificou novos associações genéticas que podem prever a suscetibilidade individual a uma doença inflamatória rara chamada arterite de Takayasu.

O estudo, concebido por Amr Sawalha, MD, professor de pediatria e medicina em Pitt , e chefe da Divisão de Reumatologia Pediátrica do Hospital Infantil UPMC de Pittsburgh, acumularam amostras de 1.226 indivíduos com arterite de Takayasu em cinco populações diferentes ao redor do globo, tornando-se a maior coleção dessas amostras no mundo.

Na arterite de Takayasu, a inflamação danifica a aorta e outros vasos grandes, o que pode levar à ruptura dos principais vasos sanguíneos ou diminuição do suprimento de sangue para os membros, cérebro e outros órgãos vitais e coloca os pacientes em risco de ataque cardíaco, derrame ou perda importante de sangue e danos aos órgãos.

“Muitos de nós que tratamos de pacientes com arterite de Takayasu ficamos frustrados porque não sabemos bem como funciona a doença”, disse Sawalha. “Não temos boas ferramentas para prever um surto de doença. Alguns pacientes têm doença muito ativa, sem sintomas claros ou um aumento nos marcadores inflamatórios.”

Ao realizar um estudo de associação do genoma em pessoas saudáveis ​​e pacientes com arterite de Takayasu, os pesquisadores identificaram variações em várias regiões do genoma que sugerem o papel de certas células imunológicas nesta doença. Eles também identificaram novas moléculas e vias que podem ser direcionadas para terapia.

A equipe passou a comparar a genética da arterite de Takayasu com a predisposição genética para centenas de outras características, avaliando a genética compartilhada entre a arterite de Takayasu e outras doenças imunomediadas.

“Descobrimos que, geneticamente, a arterite de Takayasu era a mais próxima da doença de Crohn”, disse Sawalha. “Isso sugere que podemos tentar desenvolver tratamentos com base no que sabemos que funciona para a doença inflamatória intestinal, que é uma condição muito mais comum.”

Até este relatório, o conhecimento sobre a predisposição genética para arterite de Takayasu era extremamente limitado, devido à dificuldade de coletar um número grande o suficiente de amostras para representar a arquitetura genética de populações ancestralmente diversas.

Este O estudo só foi possível graças a colaborações internacionais, disse Sawalha. Seu grupo reuniu amostras e dados de pacientes na Turquia, Canadá, China, Itália, Reino Unido e em todos os EUA, e incluiu pacientes de populações sub-representadas em estudos genéticos.

No futuro, os cientistas esperam usar seus dados para encontrar determinantes genéticos de como a doença se manifesta – quais indivíduos são mais propensos a desenvolver a doença grave, quais artérias podem ser afetadas e quais pacientes são mais propensos a transportar o doença silenciosamente, sem apresentar marcadores moleculares fáceis de identificar.

“Esse estudo abre muitas possibilidades”, disse Sawalha. “O conhecimento expandido do componente genético da arterite de Takayasu nos ajudará a desenvolver terapias mais eficazes no futuro.”

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Outros autores do manuscrito incluem Lourdes Ortiz-Fernandez, Ph.D., de Pitt; Haner Direskeneli, MD, da Universidade de Marmara, na Turquia; Peter Merkel, MD, MPH, da Universidade da Pensilvânia; Justin Mason, MD, Ph.D., do Imperial College London; Lindi Jiang, MD, Ph.D., da Fudan University na China; e Enrico Tombetti, MD, da University of Milan, entre 71 autores no total.

Este trabalho foi financiado pelo Instituto Nacional de Artrite e Doenças Musculoesqueléticas e de Pele (concede R01 AR070148, U54 AR057319, U01 AR51874 04), o National Center for Research Recursos do National Institutes of Health (U54 RR019497) e do Office of Rare Diseases Research do National Center for Advancing Translational Sciences. Apoio adicional foi fornecido pelo Imperial College London, National Institute for Health Research, Biomedical Research Centre, o Wellcome Trust (WT107881) e o Medical Research Council (MC_UU_00002 / 4).